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Omeprazol e homeoprazol: a história de dois irmãos

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Ranitidina e Sucralfato eram um casal feliz. Tinham os dois empregos muito parecidos, com a diferença de que ele trabalhava apenas durante 6 a 8 horas, e portanto tinha de ir trabalhar mais vezes, enquanto ela fazia turnos mais longos, geralmente de 12 horas, podendo, por isso, ficar mais dias em casa. A fase inicial do seu relacionamento foi algo conturbada, sobretudo devido à presença constante do ex-namorado de ranitidina, chamado Bismuto, um tipo com mau feitio que também trabalhava na área da secreção ácida do estômago. Bismuto era claramente menos eficaz na sua função do que Ranitidina, o que era fonte de muitos conflitos entre os dois enquanto mantiveram o seu conturbado relacionamento e que acabou por ser o principal motivo da sua separação. Quando Bismuto se arrependeu, Sucralfato já tinha "roubado", por assim dizer, a sua princesa encantada e estavam prestes a casar.

 

Pouco depois de se casarem, Ranitidina e Sucralfato tiveram o seu primeiro filho, um jovem chamado Omeprazol. Viria a tornar-se um jovem forte, atlético, determinado, tendo tido muito mais sucesso no ramo da inibição da secreção ácida do que os seus pais, facto que os orgulhava muito. Capaz de fazer turnos de 24 horas, Omeprazol era sistematicamente escolhido para as tarefas mais difíceis, como tratar gastrites ou esofagites erosivas ou mesmo ser co-adjuvante no tratamento de hemorragias digestivas altas. Tornou-se muito conhecido e famoso na área da protecção gástrica e por ser tão respeitado pelos restantes fármacos, acabou por ser o fundador de uma empresa denominada Inibidores da Bomba de Protões, LDA, à qual se juntaram os seus quatro primos, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol e rabeprazol.

 

Omeprazol não era o único filho do casal Ranitidina e Sucralfato. Pouco depois do nascimento do primeiro rebento, o casal Sucraltidina, como era conhecido entre os amigos, teve mais um filho, ao qual chamaram Homeoprazol. Infelizmente, desde logo pareceu que desta vez os deuses da farmacologia não tinham sido muito benevolentes para o casal, pois todas as características valorosas e admiráveis com que o primogénito Omeprazol havia sido brindado não tinham sido transmitidas de forma alguma a Homeoprazol. Era mais do que óbvio que o segundo filho do casal tinha um grave problema não só de desenvolvimento psico-motor mas também de temperamento. Nunca lhe tinha sido identificado qualquer tipo de propriedade farmacológica, estava constantemente a tentar denegrir o irmão e a dizer que ele é que fazia bem às pessoas e era globalmente gozado pelos restantes medicamentos, que lhe chamavam nomes maldosos como Placebo ou Água com Açúcar.

 

Talvez por esse motivo tenham Ranitidina e Sucralfato decidido proteger o pequeno Homeoprazol dos olhares jocosos e maledicências dos outros fármacos. Inclusivamente Omeprazol, por quem o irmão sentia uma inveja que faria Caim corar de vergonha, o tentava proteger. Chegou a entrar várias vezes em conflitos com os medicamentos que gozavam com o seu irmão à sua frente, tendo certamente o pior conflito sido com Clopidogrel, um fármaco anti-agregante com quem Omeprazol um dia se pegou, tendo criado uma inimizade que durou para sempre. Talvez por essa inimizade é que qualquer médico que saiba o que está a fazer sabe que nunca deve prescrever os dois fármacos em conjunto. Eles simplesmente não combinam.

 

Sim, rivalidades fraternas à parte, Omeprazol gostava de Homeoprazol. Sabia que ele era um autêntico inútil, verdade, mas gostava dele na mesma. E sabia também que cada vez que o irmão mais novo lhe chamava veneno e lhe dizia que ele era o poster boy do lobby farmacêutico, era certamente a inveja que falava mais alto. Acabava, cedo ou tarde, por perdoá-lo, até porque tinha coisas mais importantes para fazer. Dizia frequentemente que enquanto houvesse metaplasias intestinais de Barrett por tratar e Helicobacter pylori por erradicar, tudo isso era mais importante do que as bocas do irmão. Por vezes até o chegava a convidar para algum tratamento mais simples. E o irmão lá ia, coitado. Pouco fazia sem ser ver o seu irmão em acção, mas pronto, sentia-se útil também e isso era o mais importante.

 

Ao contrário do seu irmão mais velho, que precocemente abandonou o lar para ocupar a estante de uma qualquer farmácia do grupo Holon, demorou bastante tempo para que Homeoprazol saísse de casa dos pais. Apenas muito tempo depois do irmão sair, numa altura em que o QI global da população desceu inexplicavelmente vinte pontos e toda a gente começou a comprar produtos homeopáticos e naturopáticos, é que Homeoprazol conseguiu ir ocupar uma estante de uma daquelas clínicas manhosas de Medicina Holística, uma espécie de colégio para crianças com necessidades especiais onde se tentava dar alguma utilidade a este tipo de produtos problemáticos e inúteis. Foi naquela clínica que Homeoprazol conheceu alguns dos seus amigos mais próximos, como o Oscilococcinum, um rapaz filho de emigrantes ilegais que dizia curar gripes quase tão bem como um antibiótico, o Calcitrin, que dizia fortalecer os ossos dos velhinhos ao mesmo tempo que lhes esvaziava as carteiras e, não menos importante, o Cogumelo do Tempo, que andava por ali a pavonear-se gabando-se de aparecer com frequência na televisão, mas cuja função ninguém sabia bem qual era.

 

Um certo dia, Ranitidina e Sucralfato, já velhotes, decidiram reunir os dois filhos num almoço de família. Omeprazol foi o primeiro a chegar.

 

- Pai, mãe, há quanto tempo não vos via!

 

- Filho! Que saudades! - exclamou Ranitidina, enquanto corria para os braços de Omeprazol.

 

- Então, rapaz, que tens feito? - perguntou Sucralfato ao filho.

 

- Nada de diferente do costume, pai. Tratar gastrites, refluxos, ocasionalmente ajudar a matar um ou outro Helicobacter - respondeu Omeprazol.

 

- Ai filho, que orgulho que temos em ti! - disse a mãe, com uma lágrima no canto do olho.

 

- Ultimamente têm surgido uns estudos que dizem que eu ando a ser prescrito em demasia e que tenho mais efeitos adversos do que se imaginava, mas nada com a qual não consigamos lidar - referiu Omeprazol, com uma cara mais séria. Notava-se que aquele assunto o preocupava.

 

- Como assim? - perguntou o pai.

 

- Oh, sabes como é, os médicos prescrevem-me por tudo e por nada e, pior que isso, mantém os doentes indefinidamente a tomar-me sem motivo nenhum. É natural que mais cedo ou mais tarde alguém fosse notar os meus efeitos adversos. Mas nada com que se tenham de preocupar. Eu e os meus colaboradores na IBP, LDA estamos a lidar com o assunto da melhor forma.

 

Nisto, chegou Homeoprazol.

 

- Olááááááá - disse, enquanto se babava.

 

- Olá filho... - respondeu Ranitidina, sem grande entusiasmo.

 

- Então puto, estás a gostar de viver lá na Clínica da Banha da Cobra? - perguntou ironicamente Omeprazol.

 

- Não é Clínica da Banha da Cobra! É Clínica de Medicina Holística! Muito melhor que a Medicina Convencional e praticada há milénios pelos povos do Oriente! Inclui Homeopatia, Naturopatia, Medicina Tradicional Chinesa e Terapia de Biomagnetismo! E brevemente vamos abrir um departamento de Urinoterapia, onde as pessoas se vão curar fazendo xixi para cima umas das outras!

 

- Uau, que importante! Quanto tempo demoraste a decorar isso tudo? - questionou novamente Omeprazol.

 

- Vá, não sejas assim para o teu irmão. Conta-nos o que tens feito, filho - rematou Sucralfato.

 

- Olha pai, tenho feito muitas coisas importantes! Já curei gastrites, depressões, cancros e até a SIDA, só que ninguém quer saber!

 

- A sério? E onde estão os estudos que comprovam isso tudo que estás a dizer, filho?

 

- Ainda bem que perguntas, pai. Aqui os tenho - respondeu Homeoprazol, enquanto atirava uma série de papéis para cima do pai.

 

- Oh filho... Isto são só rabiscos desenhados em guardanapos de papel - disse Sucralfato, após olhar para os papéis.

 

- Ai é? Ai é? Pelo menos não são estudos comprados pelas empresas farmacêuticas, como os estudos que o Omeprazol vos traz para casa! - retorquiu Homeoprazol.

 

- Pronto, logo vi que isto tinha de cair para cima de mim - suspirou o irmão mais velho.

 

- Vá, vá, não comecem já a discutir. Vamos mas é comer, fiz rolo de carne e já está a ficar frio - disse Ranitidina.

 

- Ena pá! Rolo de carne! O meu preferido! Lá na Clínica só nos deixam comer comida paleo sem glúten, sem lactose e beber água alcalina - gritou Homeoprazol, desatando depois a correr de forma desengonçada para a cozinha.

 

- Ele... Ele tem os atacadores dos sapatos desapertados. Daqui a um bocado ainda cai e bate com a cabeça - disse Omeprazol.

 

Sucralfato chegou-se ao ouvido do filho mais velho e sussurou:

 

- Deixa. Ele nunca chegou a aprender a atar os atacadores. 

 

Pai e filho olharam um para o outro e soltaram em conjunto um suspiro de consternação. Ia ser um almoço longo.

Medicina só há uma

Depois de assistir ao debate Prós e Contras transmitido ontem na RTP 1, subordinado ao tema "Medicina convencional VS Medicinas alternativas", decidi trazer-vos aqui algumas reflexões sobre o tema para tentar, de algum modo, combater o barulho estatístico e ruído de fundo que se gera à volta deste tema e que em nada ajuda aqueles que verdadeiramente querem aprender algo sobre o tema.

 

 

Em primeiro lugar, começo por dizer que achei todo o debate de uma deselegância atroz. No meu entender, os únicos "palestrantes" que se comportaram à altura da ocasião foram o Dr. André Casado e o Dr. Hélio Pereira, cada um pertencendo a lados opostos da discussão. Todos os demais limitaram-se a partir para o insulto pessoal e escárnio. Com destaque para particular para um tal João Beles que, pela forma como se comportou durante todo o debate, creio que podemos concluir que se trata de um autêntico idiota. E esta é a única conclusão que não precisa de estudos prospectivos para ser retirada.

 

Dito isto e com a promessa que vou tentar, com todas as forças, não insultar mais ninguém e manter-me o mais sereno possível, vou partilhar convosco algumas ideias sobre este tema.

 

1 - Somos amigos, não inimigos.

 

Antes de começar a falar sobre o debate em si, quero apenas deixar um ponto assente, mesmo sabendo que para muitos as minhas palavras irão certamente cair em saco roto: nenhum médico está interessado em algo mais do que o melhor para o doente. E isto tem de entrar na cabeça das pessoas, nem que seja à martelada, o que seria irónico porque estaríamos a fazer mal a alguém para lhe provar que queremos o seu bem. Marteladas metafóricas, entenda-se. Qualquer médico que actue com outro interesse em mente que não o bem do seu doente deixou de ser médico há muito tempo. Por favor, gente boa, entendam isto. Há médicos bons e há médicos maus, sem dúvida. E quando digo maus não me refiro a incompetência. Refiro-me a maldade mesmo. Infelizmente há médicos que abusam de doentes, física ou psicologicamente. Ainda ontem li um artigo sobre um dentista (OK, não é bem médico, mas bear with me, please) que fazia procedimentos de extracção dentária a crianças sem anestesia e removia muito mais do que os dentes necessários  para obter benefícios em termos de segurança social. Isto aconteceu nos Estados Unidos e infelizmente este canalha não foi punido de forma alguma. Isto é um escândalo e revolta-me as entranhas tanto ou mais do que a vocês.

 

Infelizmente, a população humana distribui-se de forma gaussiana pelo espectro da bondade e maldade, ou seja, a maior parte de nós é suficientemente bom para conseguir conviver em sociedade, mas alguns de nós estão em um dos dois extremos, seja do lado Charles Manson, seja do lado, vá, Jesus Cristo. E na classe médica é igual. Não há curso nem exame que permita separar os bons dos maus. Agora, uma coisa vos posso garantir: a esmagadora maioria dos médicos com quem se vão cruzar durante a vossa vida faz parte do grupo de pessoas que quer o vosso bem, no matter what. Eu sei que pareço um bocado o João Beles quando atiro assim estatísticas vagas sem provas evidentes para o que estou a dizer, mas se vos posso apelar à emoção e ao sentimento por uma vez que seja, que seja agora. A maior parte de nós quer o vosso bem e não está aqui para vos prejudicar de forma nenhuma. Portanto, acreditem, se algum tipo de terapêutica descrita como não convencional fosse, de forma contundente e sem margem para dúvidas, descrita como eficaz, nós seríamos os primeiros a adoptá-la na nossa prática clínica.

 

2 - O título do debate é estúpido.

 

Ok, comecei logo a ajavardar no segundo tópico, eu sei. Mas é verdade. Segundo a Wikipédia (fonte mais credível que a maior parte dos estudos trazidos à discussão no debate de ontem), a Medicina é a ciência responsável pelo diagnóstico, tratamento, prognóstico e prevenção de doenças. Ora, tendo em conta que nenhuma das pseudo-ciências defendidas pela facção das "Medicinas não convencionais" comprovou, pelo método científico, ter algum tipo de efeito benéfico em nenhum destes âmbitos, chamar-lhes "Medicinas" é errado. Medicina só há uma. É a que diagnostica, previne e trata doenças e estabelece prognósticos. Tudo o resto será outra coisa qualquer, mas pelo amor da santa não lhe chamem Medicina. A partir do momento em que se conclua, de forma categórica e definitiva, que alguma destas "terapias" tem eficácia em algum destes pontos, passará logicamente para o campo da Medicina. 

 

"Ah e tal mas o bem-estar também é muito importante". Pois é. E muitas destas "terapias" assentam justamente nisso, na promoção do conforto e bem-estar. Isso não as torna Medicina. Senão, reparem: quando vou ao ginásio sinto bem-estar porque por momentos acredito que um dia vou deixar de ser um gordo sedentário e aquele é o meu primeiro passo da operação Verão 2019. Isso significa que fui ao médico? Quando eu chego a casa e os meus gatos me vêm receber à porta, transmitem-me bem-estar. Isso significa que estão a exercer Medicina? Quando fui ao Vietname uma senhora quis fazer-me uma massagem com final feliz. Será que isso a qualifica como profissional de saúde? Pois, é importante não misturar as coisas. Medicina só há uma.

 

3 - Só há uma forma de comprovar a eficácia de uma determinada terapêutica.

 

Ao contrário daquilo que esse tal João Beles disse quando apresentou uma pirâmide desenhada por ele no Powerpoint (pouco depois de ter acusado outro elemento do debate de apresentar gráficos sem fontes, o que torna tudo ainda mais irónico), as meta-análises não são o instrumento estatístico de maior força na determinação de eficácia de determinada substância ou acto terapêutico. E até estranhei como nenhum dos três palestrantes do lado da verdade o tenha referido. Os estudos científicos com maior poder estatístico são os estudos prospectivos, ou seja realizados ao longo do tempo e não de forma retrospectiva, ou seja, analisando dados passados, que incluam amostras representativas da população, tanto maiores quanto possível,  nos quais sejam comparados dois grupos de indivíduos, o grupo de pessoas que recebe determinado fármaco ou acto terapêutico VS o grupo de pessoas que não o recebe, de preferência duplamente cegos (ou seja, nem o doente nem o médico sabem que grupo recebe o quê). E apenas é possível confirmar que uma determinada molécula ou procedimento tem eficácia quando se comprova de forma estatisticamente significativa, ou seja, com um grau de probabilidade superior a 95%, que o grupo que a tomou teve melhores resultados, nos endpoints definidos pelos autores do estudo. E mesmo depois disso, para poder concluir isso é preciso ajustar os dois grupos no que diz respeito aos outros factores todos, ou seja, garantir que as comparações são feitas entre pessoas do mesmo sexo, idade e com as mesmas doenças ou características. Mas calma que isto não fica por aqui! Para que essa mesma molécula ou acto terapêutico seja integrado nas recomendações de prática clínica é geralmente necessário que mais estudos de qualidade o comprovem.

 

Quando analisamos todos os estudos apresentados pelos palestrantes defensores das "terapias não convencionais" concluímos que nenhum cumpre estes critérios. Ou seja, é intelectualmente desonesto e cientificamente errado dizer, por exemplo, que o chá verde ajuda a curar o cancro, quando nos baseamos em estudos sem qualidade. Reparem que ninguém nega que naquele estudo as pessoas que beberam chá verde tiveram menos cancro. Aquilo que nós defendemos é que não se pode, com base em estudos de 30 pessoas, dizer que o chá verde previne cancro da próstata. Nem sabemos quem são essas 30 pessoas! Seriam mais velhos ou mais novos? Teriam história familiar de cancro ou não? Tinham os mesmos factores de risco para desenvolver cancro? Não sabemos. Só sabemos que esse grupo teve menos cancro. Mas não podemos tirar conclusão absolutamente nenhuma com esses dados.

 

4 - O número de estudos que existem sobre determinada matéria não significa rigorosamente nada.

 

Perdi a conta ao número de vezes que ouvi ser dito coisas como "já foram feitos não sei quantos estudos" sobre um determinado tema. E então? O que é que isso me diz? Que estudos são esses? Têm qualidade? E quais foram os resultados desses estudos? É que, por exemplo, se eu escrever "tabaco" na Pubmed ou em outro motor de busca qualquer de literatura científica, vão aparecer-me centenas, senão milhares de estudos. Isso significa que o tabaco agora é terapêutico? Pode ser considerado uma terapia não convencional?

 

Este argumento é falacioso. O número de estudos sobre um determinado tema não significa nada, enquanto não soubermos que estudos foram, se foram estudos de qualidade ou se, por outro lado, foram estudos como os que o João Beles apresentou para defender a utilidade do chá verde no tratamento do cancro e, mais importante que tudo, que conclusões foram tiradas desses mesmos estudos. Frases vagas a apelar a um argumento de autoridade que não existe servem apenas para ludibriar as pessoas menos informadas e, quiçá, sacar alguns aplausos da plateia, como se viu ontem.

 

5 - Dizer que as terapias convencionais já estão aprovadas no estrangeiro não significa rigorosamente nada.

 

A determinada altura, ouvi o senhor Pedro Choy dizer que na China há centenas ou milhares de locais onde se pratica "terapia" tradicional chinesa. E então? O que é que isso contribui para o debate? Vamos usar a China como elemento comparativo do que quer que seja? A esperança média de vida em Portugal é superior à da China. E agora? O índice de desenvolvimento humano de Portugal é superior ao da China. E agora? Os cuidados de saúde prestados à população portuguesa são, em média, incomparavelmente superiores aos da população chinesa. E agora?

 

Da mesma forma, foi dito várias vezes que noutros países do mundo, incluindo na União Europeia, estas práticas já tinham sido aprovadas na prática clínica. Voltamos ao mesmo: e então? O que é que isso me diz? Nada. Isto serve apenas para utilizar o complexo de inferioridade subconsciente do tuga: se tudo o que vem lá de fora é melhor e se lá fora se faz, então é porque é bom. Lembrem-se que estes defensores das terapias alternativas são, mais do que outra coisa, excelentes marketeers. E toda esta conversa do estrangeiro serve apenas para usar o complexo de inferioridade do tuga contra ele próprio. É outro argumento de autoridade que não serve para nada. Por exemplo, eu podia dizer que na Arábia Saudita uma mulher que seja acusada de bruxaria é condenada à morte. Isso significa que é bom? É para implementar em Portugal também?

 

6 - O efeito placebo é muito importante.


Durante o debate foi também introduzido o tema do efeito placebo e das doenças que passam sozinhas. Foi dado o exemplo da gripe. Por definição, a gripe é uma doença auto-limitada, ou seja, dura alguns dias e depois passa. Eu até me posso banhar em urina de elefante da Malásia e ao fim de três dias estou curado. E então? Foi o xixi do paquiderme que me curou? Já para não falar em toda a envolvência psicossomática da coisa. A dor é o exemplo clássico do sintoma que é experienciado de forma completamente diferente de indivíduo para indivíduo. Isso explica a diferente tolerância à dor que cada pessoa tem. E mesmo a própria pessoa pode sentir a dor de forma diferente de dia para dia. Isto porque há um componente psicológico muito importante na sensação subjectiva da dor. A ansiedade e a depressão são exemplos clássicos de doenças que alteram e muito a modulação da dor.

 

Ou seja, falar no caso da dona Alzira que sofre de ciática há dois anos, que foi vista por vários médicos que não lhe resolveram o problema e que a seguir foi ao naturopata ou osteopata e ficou curada, lamento informar-vos, mas não significa rigorosamente nada. Primeiro, porque como foi dito, não sabemos até que ponto é que a dona Alzira não podia ter ficado curada de forma espontânea. Lembrem-se que o corpo humano é uma máquina muito complexa e tem uma capacidade regenerativa importante. Depois, esquecemo-nos de dizer que a dona Alzira estava muito deprimida e começou entretanto a tomar anti-depressivo, o que coincidiu com a melhoria da dor. Por fim, também não dissemos que a dona Alzira fica sempre nervosa quando vai ao médico e a dor aumenta de intensidade nessa altura. Já quando vai ao naturopata e é recebida num consultório limpinho, com uma secretária sorridente e atenciosa, com musiquinha ambiente calma, com cheiro de incenso no ar e sentadinha numa cadeira confortável, se calhar fica logo melhor antes sequer de ser vista pelo "terapeuta".

 

E mesmo que nada do que eu disse se aplique e de facto a dona Alzira melhorou mesmo com a naturopatia, fico muito feliz por ela e ainda bem que assim foi, mas um testemunho isolado, por muito importante que seja para aquela pessoa, não significa nada em termos estatísticos. Daí ter sido dito, e bem, que os testemunhos têm pouca importância na análise estatística da eficácia de determinada terapêutica. O facto de ter funcionado bem com a dona Alzira não significa que funcione bem com o senhor Artur ou com a dona Rosa. E muito menos deve ser usado como factor para ser incorporado em guidelines. Isso é só intelectualmente desonesto.

 

7 - O facto de muita gente recorrer a acupunctura não significa rigorosamente nada.

 

Por fim, foi dito também pelo senhor Pedro Choy, mesmo no fim do programa e já numa tentativa de descridibilizar e demonizar os seus adversários apelando ao sentimento do povo, que se mais de dois milhões de pessoas recorreram às "terapias" convencionais, é porque só podem ser benéficas. Isto seria o mesmo que dizer que se toda a gente fala ao telemóvel enquanto conduz, é porque só pode ser bom e tem de ser recomendado. Ou dizer que a convocatória para a Selecção Nacional devia ser feita por referendo e não por indicação do seleccionador. Ou que a nossa estratégia militar na guerra do Ultramar devia ter sido tomada por jardineiros e não por generais. Isto é estúpido. As pessoas, regra geral e particularmente em Portugal, têm uma literacia em relação à saúde muito baixa. E não há mal nenhum em não se dominar determinado tema, ninguém nasce ensinado. Eu, por exemplo, não percebo rigorosamente nada de mecânica e por isso mesmo é que quando o meu carro tem algum problema deixo-o no mecânico em vez de me pôr a inventar.

 

As decisões devem ser tomadas pelos especialistas em determinado tema e não por quem acha que percebe. Utilizar o argumento "se toda a gente faz é porque é bom" dá vontade de utilizar o argumento igualmente estúpido de "se toda a gente se atirasse para um poço, ias atrás?". Mas aí íamos parecer o João Beles e perdíamos a razão toda.

 

Enfim, em jeito de conclusão, quero dizer que fiquei desiludido com o debate. Acho que não serviu para elucidar ninguém de coisa nenhuma e por isso quero apelar a todos os meus colegas que não se deixem levar pelas emoções quando discutem este tipo de questões. Sejam pragmáticos e transmitam confiança aos doentes. Vocês têm a razão do vosso lado. E entendam também que ignorância e tendência para o conspiracionismo vai sempre existir. Faz parte do ser humano. Alguém vai sempre achar que há algo mais e que alguma coisa está a ser escondida por alguém. O ocultismo é muito mais interessante do que a ciência. Por isso é que as pessoas se matam umas às outras pela religião. Por isso mesmo, lembrem-se: o vosso dever com o doente é transmitir-lhe sempre a verdade e zelar pelo seu melhor interesse. Mas no fim do dia, o corpo e o poder de decisão é dele e não há nada que possam fazer em relação a isso. Não se consumam com isto. Se a coisa correr bem, óptimo. Se correr mal... Bom, Darwin chamava-lhe selecção natural.